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Dott. Antonio Molinari - Biologo Nutrizionista, Viale della Democrazia, 2, Campagna (2026)

06/06/2026

🔴 TMAO & DIABETE: DALLA DISBIOSI INTESTINALE ALLE COMPLICANZE CARDIOMETABOLICHE

La trimetilammina-N-ossido (TMAO) è un metabolita organico derivato dall'interazione tra microbiota intestinale e substrati alimentari, che ha suscitato crescente interesse scientifico in virtù della sua associazione con il rischio cardiovascolare e, più recentemente, con la patologia diabetica.

La sua biosintesi segue una via ben precisa: batteri intestinali convertono colina, L-carnitina, betaina e fosfatidilcolina — composti normalmente presenti in alcuni alimenti o integratori alimentari — in trimetilammina (TMA), un composto volatile e tossico che viene successivamente ossidato a TMAO nel fegato dall'enzima flavina monossigenasi 3 (FMO3).

⭕️ I livelli plasmatici di TMAO oscillano tipicamente tra 3 μmol/L nei soggetti sani e valori fino a 40 μmol/L in presenza di insufficienza renale, riflettendo il ruolo centrale del rene nell'escrezione attiva di questa molecola. Tale stretta dipendenza dalla funzione renale rappresenta, come vedremo, uno dei principali fattori di confondimento nell'interpretazione clinica del metabolita.

L'associazione tra TMAO e diabete è documentata a partire dalla fine degli anni Novanta, quando Messana et al. dimostrarono per la prima volta concentrazioni urinarie elevate di TMAO in pazienti diabetici, indipendentemente dal controllo glicemico e dai livelli di HbA1c. Da allora, numerose analisi di coorte e studi caso-controllo hanno confermato un'associazione dose-dipendente tra TMAO circolante e diabete di tipo 2, come evidenziato dalla metanalisi di Zhuang et al. del 2019, condotta su oltre 15.000 partecipanti.

Studi prospettici successivi hanno riportato risultati contrastanti: mentre Li et al. e Huang et al. hanno riscontrato un'associazione significativa tra livelli basali elevati di TMAO e l'incidenza di diabete di tipo 2, altri gruppi di ricerca non hanno identificato tale correlazione, o ne hanno segnalata una di segno opposto, come Papandreou et al., che hanno osservato un hazard ratio protettivo pari a 0,52 in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare. Friedrich et al. hanno infine proposto che le discrepanze osservate siano parzialmente attribuibili a differenze di sesso, avendo documentato un rischio aumentato nelle donne ma non negli uomini.

⚙️ Un aspetto di primaria rilevanza fisiopatologica riguarda il ruolo dell'insulino-resistenza epatica nella regolazione dell'asse TMA/FMO3/TMAO. Studi condotti su modelli murini hanno dimostrato che l'insulina esercita un effetto inibitorio sull'espressione di FMO3 nel fegato, e che tale funzione è compromessa negli stati di resistenza insulinica. Di conseguenza, il TMAO potrebbe configurarsi non come un agente causale del diabete, bensì come un indicatore biochimico dell'insulino-resistenza epatica — ipotesi supportata dall'analisi di randomizzazione mendeliana bidirezionale condotta da Jia et al., che non ha identificato una causalità diretta del TMAO sul diabete di tipo 2, suggerendo invece una causalità inversa: è la malattia diabetica, unitamente alla compromissione renale, a determinare l'incremento del metabolita circolante.

Il ruolo del TMAO nelle complicanze del diabete è altrettanto dibattuto. Sul versante cardiovascolare, diversi studi retrospettivi e prospettici hanno evidenziato una correlazione tra TMAO elevato e aumento del rischio di eventi avversi maggiori (MACE), mortalità cardiovascolare e insufficienza cardiaca in pazienti con diabete di tipo 2. Tang et al. hanno riportato hazard ratio di 3,03 per MACE a tre anni e 3,63 per mortalità a cinque anni, mentre Lever et al. hanno documentato associazioni particolarmente marcate per insufficienza cardiaca e angina instabile nei diabetici post-sindrome coronarica acuta. Tuttavia, un elemento critico emerge con consistenza trasversale: molte di queste associazioni si attenuano significativamente o scompaiono del tutto dopo aggiustamento per il filtrato glomerulare stimato (eGFR).

Questo dato suggerisce che l'elevazione del TMAO in contesti di comorbilità cardiorenale rifletta in larga misura la riduzione della funzione renale piuttosto che un effetto patogeno autonomo del metabolita. Tale interpretazione è corroborata dallo studio di Winther et al. su pazienti con diabete di tipo 1, in cui l'associazione tra TMAO e mortalità o eventi cardiovascolari scompariva completamente dopo correzione per eGFR basale.

🔷 Al di là delle complicanze cardiovascolari, il TMAO è stato associato anche a retinopatia diabetica, con livelli significativamente più elevati nei pazienti affetti rispetto ai controlli sani e ai diabetici senza retinopatia, nonché a deterioramento cognitivo lieve, complicanze neurologiche periferiche e riduzione della densità minerale ossea con incremento del rischio di fratture osteoporotiche. In ambito sperimentale, alcuni studi hanno dimostrato che il TMAO potenzia la proliferazione e la migrazione di cellule retiniche vascolari, altera la permeabilità endoteliale e compromette la funzione delle tight junction, contribuendo alla progressione della retinopatia proliferativa.

Il dibattito più acceso nella letteratura riguarda tuttavia il ruolo diretto del TMAO sull'omeostasi glucidica e sulla funzione delle cellule β pancreatiche. Da un lato, studi in vitro e su modelli animali alimentati con diete iperlipidiche o arricchite in colina hanno dimostrato che il TMAO, somministrato per via orale, altera la tolleranza glucidica, compromette le vie di segnalazione insulinica epatica, induce stress del reticolo endoplasmatico (ER stress) attraverso l'attivazione del sensore PERK e del fattore di trascrizione FoxO1, e riduce la secrezione insulinica glucosio-dipendente (GSIS) nelle isole pancreatiche. Kong et al. hanno recentemente dimostrato che l'esposizione prolungata al TMAO induce disfunzione delle cellule β con dedifferenziazione, apoptosi e alterazione dell'identità trascrizionale. Dall'altro lato, studi in cui il TMAO è stato somministrato per via sottocutanea o intraperitoneale hanno invece evidenziato effetti protettivi: miglioramento della tolleranza glucidica, stimolazione diretta della secrezione insulinica nelle isole isolate, riduzione dello stress del RE nelle cellule INS-1 e prevenzione della formazione di fibrille amiloidi dall'amilina — un meccanismo rilevante nella patogenesi del diabete di tipo 2, poiché l'aggregazione del polipeptide amiloide delle isole (IAPP) contribuisce alla disfunzione e alla morte delle cellule β.

Tre ipotesi principali sono state proposte per riconciliare questi risultati apparentemente contraddittori. La prima invoca il principio tossicologico della dipendenza dalla dose: il TMAO potrebbe esercitare effetti protettivi a concentrazioni fisiologiche moderate, diventando nocivo a livelli suprafisiologici come quelli impiegati in molti modelli sperimentali. La seconda sottolinea l'importanza della via di somministrazione: l'assunzione orale comporta la conversione intestinale del TMAO in TMA da parte del microbiota, e proprio la TMA — non il suo ossido — potrebbe essere il vero agente lesivo, compromettendo la tolleranza glucidica e l'integrità vascolare. Questa prospettiva ridimensiona l'interpretazione di molti effetti negativi attribuiti al TMAO orale, suggerendo che essi siano in realtà mediati dalla TMA. La terza ipotesi attribuisce un ruolo indipendente all'enzima FMO3, che potrebbe promuovere lipogenesi epatica e gluconeogenesi, nonché sostenere l'espressione di FoxO1, amplificando lo stato di insulino-resistenza indipendentemente dai livelli di TMAO.

👨🏻‍⚕️ In sintesi, le evidenze disponibili non consentono ancora di classificare il TMAO come fattore patogeno diretto nel diabete. Più verosimilmente, esso si configura come un marcatore biochimico composito, che riflette al contempo l'entità dell'insulino-resistenza epatica, la funzione renale e le caratteristiche del microbiota intestinale. Le sue applicazioni cliniche più promettenti risiedono nella stratificazione del rischio di complicanze nei pazienti diabetici noti, nell'identificazione di sottopopolazioni ad alto rischio cardiovascolare e renale, e nel monitoraggio della risposta alle terapie che modulano l'asse microbiota-metaboloma, come gli inibitori di SGLT2, i GLP-1 agonisti e gli interventi sullo stile di vita.

La misurazione congiunta di TMAO, TMA e dei loro precursori metabolici (colina, carnitina, betaina) appare più informativa rispetto alla determinazione isolata del solo TMAO, aprendo la strada a profili metabolomici integrati per la gestione personalizzata del rischio cardiometabolico nel paziente diabetico.

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📌 PER APPROFONDIRE:

📚 Jaworska K, Kuś M, Ufnal M. TMAO and diabetes: from the gut feeling to the heart of the problem. Nutrition and Diabetes. 2025;15:21. https://doi.org/10.1038/s41387-025-00377-8

📚 Zhuang R, Ge X, Han L, et al. Gut microbe–generated metabolite trimethylamine N-oxide and the risk of diabetes: a systematic review and dose-response meta-analysis. Obesity Reviews. 2019;20:883–94.

📚 Miao J, Ling AV, Manthena PV, et al. Flavin-containing monooxygenase 3 as a potential player in diabetes-associated atherosclerosis. Nature Communications. 2015;6:6498.

📚 Jia J, Dou P, Gao M, et al. Assessment of causal direction between gut microbiota–dependent metabolites and cardiometabolic health: a bidirectional Mendelian randomization analysis. Diabetes. 2019;68:1747–55.

28/04/2026

🧠 IL TUO CORPO DIFENDE IL GRASSO: COSA SUCCEDE DAVVERO DOPO UNA GRANDE PERDITA DI PESO

❓ Hai mai avuto la sensazione che, dopo una dieta, il tuo corpo faccia di tutto per farti riprendere peso?

Non è solo una sensazione.

👉 Anche dopo anni, il metabolismo può restare “rallentato”, consumando centinaia di kcal in meno ogni giorno rispetto a prima del dimagrimento.

⚠️ Tradotto: mangi come una persona normopeso… ma il tuo corpo si comporta come se fossi ancora a dieta.

📊 Uno degli studi più importanti mai condotti sul dimagrimento mostra un dato sorprendente: questo adattamento può durare fino a 6 anni (e oltre).

Lo studio condotto da Fothergill e collaboratori, pubblicato nel 2016 sulla rivista Obesity, rappresenta a tutt'oggi la più estesa indagine longitudinale sull'adattamento metabolico conseguente a una perdita di peso massiva, esaminando i partecipanti alla competizione televisiva The Biggest Loser a distanza di sei anni dal termine della competizione stessa.

Il disegno sperimentale, rigoroso nei metodi e nell'analisi statistica, ha permesso di quantificare con precisione le variazioni del metabolismo basale a riposo (Resting Metabolic Rate, RMR) e della composizione corporea nel tempo, fornendo dati di straordinaria rilevanza per la comprensione dei meccanismi fisiologici che presiedono al mantenimento del peso corporeo.

🔴 Il campione originario era composto da 16 soggetti affetti da obesità di classe III, sottoposti durante la competizione a un intervento combinato di restrizione calorica severa e intensa attività fisica, della durata di 30 settimane. Al termine della competizione, i partecipanti avevano perso in media 58,3 ± 24,9 kg, con una riduzione dell'RMR pari a 610 ± 483 kcal/giorno, rilevata mediante calorimetria indiretta. 14 dei 15 soggetti originari hanno partecipato al follow-up a sei anni: in questo arco di tempo, i partecipanti avevano riacquistato in media 41,0 ± 31,3 kg, pur mantenendo una perdita ponderale media dell'11,9% rispetto al peso basale. Ciò colloca la coorte in una posizione di relativo successo rispetto ad altri programmi di intervento sullo stile di vita, quali il Diabetes Prevention Program, in cui solo il 37% dei soggetti aveva mantenuto una riduzione del 7% del peso corporeo dopo tre anni, o lo studio Look AHEAD, in cui tale percentuale scendeva al 27% a otto anni.

Il dato più rilevante e scientificamente sorprendente emerso dallo studio riguarda la persistenza e addirittura l'incremento dell'adattamento metabolico nel tempo. Mentre al termine della competizione l'adattamento metabolico — definito come la differenza residua tra RMR misurato e RMR predetto sulla base delle variazioni della composizione corporea e dell'età — era pari a −275 ± 207 kcal/giorno, a sei anni questo valore si era approfondito significativamente, raggiungendo −499 ± 207 kcal/giorno (p < 0,0001). In termini assoluti, l'RMR misurato a sei anni risultava in media 704 ± 427 kcal/giorno al di sotto del valore basale, nonostante il consistente recupero ponderale e la normalizzazione relativa della composizione corporea.

⚙️ Questo fenomeno di adattamento termogenico, noto anche come termogenesi adattativa, esercita un effetto frenante sull'ulteriore perdita di peso e favorisce attivamente il recupero del peso perso, configurandosi come una risposta omeostatica dell'organismo orientata alla difesa di un valore di riferimento ponderale ("set-point").

La valutazione della composizione corporea, effettuata mediante DEXA, ha rivelato che circa l'80% delle variazioni ponderali — sia in fase di perdita che di recupero — era attribuibile al cambiamento della massa adiposa (FM), senza evidenza di un riacquisto preferenziale di grasso corporeo rispetto alla massa magra (FFM). Tale osservazione suggerisce l'assenza di alterazioni qualitative nella composizione del tessuto recuperato rispetto al tessuto perso, a differenza di quanto ipotizzato in alcuni modelli teorici di risposta all'intervento dietetico prolungato.

La spesa energetica totale (Total Energy Expenditure, TEE), misurata con il metodo dell'acqua doppiamente marcata, risultava ancora inferiore ai valori basali a sei anni, nonostante la parziale ripresa del peso corporeo e i livelli di attività fisica non significativamente diversi rispetto al termine della competizione.

Sul piano biochimico e ormonale, il profilo metabolico a sei anni evidenziava la persistenza di alcune alterazioni indotte dalla perdita di peso. In particolare, le concentrazioni plasmatiche di leptina, ormone secreto dal tessuto adiposo con funzione anoressizzante e regolatrice del dispendio energetico, risultavano ancora significativamente ridotte rispetto al basale (27,68 ± 17,48 vs 41,14 ± 16,91 ng/ml), suggerendo un segnale di deficit energetico cronico che potrebbe contribuire al mantenimento dell'adattamento metabolico. Anche la tiroxina (T4) e i trigliceridi plasmatici rimanevano al di sotto dei valori basali, mentre le HDL e l'adiponectina apparivano aumentate, riflettendo i benefici metabolici del mantenimento di un peso corporeo inferiore.

👉🏻 Rilevante è altresì l'assenza di un miglioramento statisticamente significativo della sensibilità insulinica — valutata mediante l'indice HOMA-IR — rispetto al basale, nonostante il mantenimento di una perdita ponderale di rilievo clinico. La correlazione tra l'adattamento metabolico e i parametri ormonali misurati (leptina, T3, T4, TSH) non ha raggiunto la significatività statistica, lasciando aperta la questione dei mediatori biochimici responsabili della soppressione persistente dell'RMR.

Un aspetto di particolare interesse teorico e clinico emerso dall'analisi delle correlazioni riguarda il rapporto tra adattamento metabolico e mantenimento della perdita di peso. Contrariamente all'ipotesi iniziale, l'entità dell'adattamento metabolico al termine della competizione non era significativamente correlata con il recupero ponderale a sei anni (r = −0,1, p = 0,75). Al contrario, a sei anni, i soggetti che avevano mantenuto la maggiore perdita ponderale presentavano il più marcato rallentamento metabolico (r = 0,59, p = 0,025), suggerendo che l'adattamento metabolico costituisce una risposta proporzionale ma incompleta agli sforzi in atto per mantenere un peso corporeo al di sotto del proprio set-point biologicamente difeso. Questa osservazione ha implicazioni rilevanti per la comprensione della fisiopatologia dell'obesità: il mantenimento del peso perso richiede un impegno metabolico e comportamentale continuativo, poiché l'organismo opera attivamente per contrastare la riduzione ponderale mediante un'adattamento termogenico persistente.

👨🏻‍⚕️ Lo studio di Fothergill et al. dimostra con rigore metodologico che l'adattamento metabolico successivo a una perdita di peso massiva non si esaurisce nel tempo, bensì può accentuarsi negli anni, indipendentemente dall'entità del recupero ponderale. Questo risultato impone una riflessione profonda sulle strategie terapeutiche per l'obesità: la sorveglianza del dispendio energetico basale e la consapevolezza della persistenza dell'adattamento metabolico devono essere integrate nella gestione clinica a lungo termine dei pazienti in trattamento per eccesso ponderale. La lotta contro l'adattamento metabolico cronico rappresenta, pertanto, una delle sfide più complesse e ancora irrisolte nel campo della medicina dell'obesità.

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📌 PER APPROFONDIRE:

📚 Fothergill E, Guo J, Howard L, et al. Persistent metabolic adaptation 6 years after The Biggest Loser competition. Obesity (Silver Spring). 2016;24(8):1612–1619.

📚 Johanssen DL, Knuth ND, Huizenga R, Rood J, Ravussin E, Hall KD. Metabolic slowing with massive weight loss despite preservation of fat-free mass. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2489–2496.
3. Rosenbaum M, Leibel RL. Adaptive thermogenesis in humans. Int J Obes (Lond). 2010;34(Suppl 1):S47–S55.

📚 Rosenbaum M, Hirsch J, Gallagher DA, Leibel RL. Long-term persistence of adaptive thermogenesis in subjects who have maintained a reduced body weight. Am J Clin Nutr. 2008;88:906–912.

📚 Muller MJ, Bosy-Westphal A. Adaptive thermogenesis with weight loss in humans. Obesity (Silver Spring). 2013;21:218–228.

16/04/2026

🦠🧠 PROBIOTICI, MICROBIOTA INTESTINALE E DETERIORAMENTO COGNITIVO CORRELATO ALL’OBESITÀ

L'obesità rappresenta una delle emergenze sanitarie più pressanti del XXI secolo, con una prevalenza in costante ascesa che coinvolge quasi due miliardi di adulti a livello globale. Lungi dall'essere una mera condizione di eccesso ponderale, essa si configura come una patologia metabolica sistemica con ramificazioni profonde sul sistema nervoso centrale.

Tra le complicanze più rilevanti sul piano neuropsicologico, il deterioramento cognitivo occupa una posizione di primo piano: studi di coorte longitudinali hanno documentato un'associazione lineare tra l'indice di massa corporea (BMI) e il grado di compromissione delle funzioni cognitive, con ulteriori correlazioni significative per il rapporto vita-fianchi (WHR), la massa grassa e il grasso addominale, parametri tutti indipendentemente associati alle performance cognitive nella popolazione anziana.

Il sistema nervoso enterico e la flora intestinale si collocano al centro di questa relazione bidirezionale, configurando quello che la letteratura scientifica contemporanea definisce l'asse microbiota-intestino-cervello.

⚙️ L'ecosistema microbico intestinale, composto da oltre mille specie batteriche uniche con popolazioni procariotiche che superano per numero totale le cellule umane, esercita un controllo capillare sulla fisiologia dell'ospite. Nei soggetti obesi si registra una riduzione significativa della diversità microbica rispetto ai controlli normopeso, con alterazioni caratteristiche nella composizione della flora: aumento del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes, incremento della permeabilità intestinale e conseguente endotossiemia metabolica mediata da lipopolisaccaridi (LPS). Quest'ultima condizione, definita appunto endotossiemia metabolica, costituisce un nodo critico nella patogenesi dell'infiammazione sistemica di basso grado propria dell'obesità: gli LPS derivati dalle pareti cellulari di microrganismi gram-negativi si legano ai recettori Toll-like (TLR), in particolare TLR4, innescando una cascata di segnalazione proinfiammatoria con produzione di TNF-α, IL-1β e IL-6. Tale stato infiammatorio cronico non si limita alla periferia, ma raggiunge il sistema nervoso centrale attraverso il passaggio di fattori infiammatori circolanti attraverso la barriera emato-encefalica (BBB), la stimolazione microgliale mediata da TLR4 e l'inibizione dei neuroni afferenti vagali.

A livello ippocampale, l'obesità indotta da dieta iperlipidica provoca una riduzione della neurogenesi, della plasticità sinaptica e dei marcatori di crescita neuronale, con contestuale aumento della microglia e promozione dell'invecchiamento precoce del tessuto ippocampale.

🔷 L'interferenza con il sistema serotoninergico e l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) rappresenta un ulteriore meccanismo attraverso cui la disbiosi intestinale mediata dall'obesità deteriora le funzioni cognitive ed emotive. Il 90% della 5-idrossitriptamina (5-HT) corporea è distribuita a livello intestinale, dove funge da segnale di raccordo tra intestino e cervello; le alterazioni del microbiota compromettono la produzione e la regolazione di questo neurotrasmettitore, contribuendo ai comportamenti ansiosi e depressivi frequentemente osservati nei soggetti obesi.

La trasmissione di microbiota intestinale da soggetti obesi a individui normopeso è stata dimostrata in grado di indurre cambiamenti neurocomportamentali nel ricevente, a conferma del ruolo causale del microbiota in questi fenomeni. Diversi metaboliti batterici intestinali — tra cui la trimetilammina (TMA), gli acidi grassi a catena corta (SCFA) e gli acidi biliari — sono stati associati a patologie neurodegenerative, ampliando ulteriormente il quadro fisiopatologico.

In tale contesto, i probiotici si profilano come strumenti terapeutici di grande interesse, capaci di intervenire sull'asse microbiota-intestino-cervello attraverso meccanismi pleiotropici. Le evidenze precliniche accumulate nell'ultimo triennio documentano effetti benefici su molteplici ceppi e formulazioni. Akkermansia muciniphila (AKK), unico rappresentante intestinale umano del phylum Verrucomicrobia, ha mostrato in modelli murini di obesità e malattia di Alzheimer (AD) indotta da dieta iperlipidica la capacità di ridurre il peso corporeo, abbassare colesterolo e trigliceridi sierici, e potenziare la barriera intestinale attraverso la riduzione dei livelli sierici di diammina ossidasi (DAO), enzima marcatore dell'integrità della barriera mucosale. Sul piano cognitivo, AKK ha ritardato le alterazioni patologiche cerebrali in modelli AD, migliorando l'apprendimento spaziale e la memoria — evidenziato dall'incremento nel completamento del labirinto a Y — e invertendo la proliferazione microgliale ippocampale indotta dall'HFD.

Lactobacillus plantarum DR7, isolato da latte fresco, ha dimostrato in ratti anziani obesi la capacità di ridurre l'ansia e potenziare la memoria, operando sui pathway della serotonina attraverso la downregolazione dell'indoleammina diossigenasi e della P53 e la upregolazione della TPH1.

Il ceppo Lactobacillus paracasei HII01 ha incrementato la densità delle spine dendritiche nell'ippocampo, inibito l'apoptosi ippocampale e la disfunzione mitocondriale, aumentando la plasticità sinaptica in ratti obesi. Formulazioni miste quali ProBiotic-4 (composto da Bifidobacterium lactis, L. casei, B. bifidum e L. acidophilus) hanno attenuato la distruzione della barriera intestinale e della BBB correlata all'invecchiamento, migliorando i deficit cognitivi attraverso l'inibizione delle vie di segnalazione NF-κB mediate da TLR4 e RIG-I.

I meccanismi d'azione attraverso cui i probiotici esercitano questi effetti si articolano su diversi livelli:

⭕️ A livello intestinale, essi riducono la permeabilità attraverso la promozione dell'espressione di proteine giunzionali come Muc2 e ZOO-1, e inibiscono la traslocazione di LPS nel circolo sistemico. ⭕️ Sul piano metabolico, modulano la produzione di metaboliti batterici quali il GABA — come nel caso di Lactobacillus brevis DPC6108 e DSM32386, ceppi produttori di GABA che migliorano la sensibilità insulinica e le funzioni cognitive in modelli murini di sindrome metabolica — e degli SCFA, regolatori fondamentali dell'equilibrio energetico dell'ospite.
⭕️ Sul versante neuroendocrino, i probiotici modulano l'asse HPA riducendo i livelli di corticosterone fecale e i livelli di trascritti ippocampali per CRH-R1 e CRH-R2, attenuando così la risposta allo stress.

Il sistema serotoninergico è bersaglio di specifiche formulazioni, come Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT 7765, che ripristina i livelli di 5-HT nell'ipotalamo e riduce i comportamenti depressivi mediati dall'anedonia nei topi obesi.

👉🏻 Nonostante il robusto corpus di evidenze precliniche, le ricerche cliniche sull'impiego dei probiotici nel deterioramento cognitivo correlato all'obesità restano ancora limitate. Il principale studio clinico disponibile, condotto su 74 pazienti con sindrome metabolica-dell'umore (MMS), ha valutato l'effetto di una formulazione contenente L. rhamnosus e B. animalis subsp. lactis, evidenziando una riduzione della proteina C-reattiva (PCR) e della flogosi sistemica dopo nove settimane, senza tuttavia effetti significativi su umore, cognitività o integrità della barriera intestinale. Questa discrepanza tra modelli animali e studi sull'uomo riflette la complessità della traduzione clinica e le sfide metodologiche intrinseche — eterogeneità nei ceppi, nelle dosi, nelle durate di trattamento e nelle popolazioni studiate — che rendono ardua la comparazione tra studi.

Resta dunque necessaria l'elaborazione di protocolli clinici standardizzati, l'incremento delle sperimentazioni sull'uomo e lo sviluppo di alimenti funzionali probiotici ad alta vitalità e stabilità, capaci di garantire la colonizzazione stabile e l'aderenza dietetica a lungo termine.

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📌 PER APPROFONDIRE:

📚 Cai Y, Liu P, Zhou X, Yuan J, Chen Q. Probiotics therapy show significant improvement in obesity and neurobehavioral disorders symptoms. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1178399.

📚 Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The microbiota-Gut-Brain axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877-2013.

📚 Anand SS, Friedrich MG, Lee DS, et al. Evaluation of adiposity and cognitive function in adults. JAMA Netw Open. 2022;5(2):e2146324.

📚 Morys F, Dadar M, Dagher A. Association between midlife obesity and its metabolic consequences, cerebrovascular disease, and cognitive decline. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4260-e4274.

📚 Yang Y, Zhong Z, Wang B, et al. Early-life high-fat diet-induced obesity programs hippocampal development and cognitive functions via regulation of gut commensal Akkermansia muciniphila. Neuropsychopharmacology. 2019;44(12):2054-2064

14/04/2026

🥩 LA CARNE PROTEGGE IL CERVELLO? IL CASO DI APOE4

Nel panorama sempre più articolato della nutrizione di precisione, un recente studio longitudinale pubblicato su JAMA Network Open nel marzo 2026 fornisce evidenze di rilievo sul ruolo dell'apporto di carne nella salute cognitiva degli anziani, individuando nell'assetto genotipico dell'apolipoproteina E (APOE) il principale modificatore di effetto di tale associazione.

Lo studio — condotto nell'ambito del Swedish National Study on Aging and Care–Kungsholmen (SNAC-K) su 2.157 adulti di età pari o superiore a 60 anni, privi di demenza all’inizio dello studio — ha esaminato l'interazione tra consumo totale di carne, tipologia di carne e genotipo APOE nel determinare le traiettorie cognitive globali e il rischio di demenza incidente nell'arco di un follow-up fino a 15 anni.

⚙️ L'APOE rappresenta il principale modificatore genetico del rischio di malattia di Alzheimer. I sei genotipi derivanti dalla combinazione degli alleli ε2, ε3 ed ε4 conferiscono rischi radicalmente diversi: l'omozigosi ε4/ε4 (APOE44) è associata a un odds ratio prossimo a 30 rispetto all'APOE33 nelle popolazioni dell'Asia orientale (vale a dire rischio di 30 volte superiore), scendendo a 13 nelle popolazioni caucasiche; mentre il genotipo ε3/ε4 (APOE34) determina un rischio circa tre volte superiore rispetto all'APOE33.

Dal punto di vista evoluzionistico, l'allele ε4 rappresenta la forma ancestrale dell'APOE umana, comparso tra uno e sei milioni di anni fa, verosimilmente in un periodo caratterizzato da un'alimentazione ipercarnivora. L'allele ε3 sarebbe emerso circa 200.000 anni fa, in coincidenza con un progressivo ritorno verso diete a maggiore componente vegetale.

👉🏻 Tale quadro evolutivo offre una cornice interpretativa alla possibilità che portatori dell'allele ε4 abbiano conservato una maggiore adattabilità metabolica a substrati proteico-lipidici di origine animale.

Nello studio l'esposizione primaria era il consumo totale di carne espresso in grammi per chilocaloria totale, misurato tramite questionari di frequenza alimentare validati a 98 voci. Le esposizioni secondarie comprendevano il rapporto tra carne processata e carne totale, nonché il rapporto tra carne rossa non processata e pollame. L'esito principale per le traiettorie cognitive era la variazione del punteggio globale per decade, ricavata da quattro domini: memoria episodica, memoria semantica, fluenza verbale e velocità percettiva. La demenza incidente veniva analizzata mediante modelli di Fine e Gray con la morte non associata a demenza come rischio competitivo.

I risultati principali mostrano un'interazione statisticamente significativa tra genotipo APOE e consumo di carne per quanto concerne le traiettorie cognitive globali (P per interazione = 0,004). Nei partecipanti con genotipi APOE34/44 — pari al 26,4% del campione — il consumo nel quintile più elevato rispetto a quello più basso era associato a una traiettoria cognitiva globale significativamente più favorevole (β = 0,32; IC 95%, 0,07–0,56; P = 0,01). L'effetto più pronunciato si osservava per la memoria episodica (β = 0,52; IC 95%, 0,12–0,92), che costituisce un marcatore neurocomportamentale precoce della patologia di Alzheimer. In termini di demenza incidente, i portatori APOE34/44 nel quintile superiore mostravano una riduzione del rischio del 55% rispetto al quintile inferiore (sHR = 0,45; IC 95%, 0,21–0,95; P = 0,04). Nei partecipanti con genotipi non-APOE34/44, invece, nessuna associazione significativa emergeva né per le traiettorie cognitive (β = –0,11; IC 95%, –0,27–0,06; P = 0,20) né per la demenza (sHR = 0,95; IC 95%, 0,57–1,61; P = 0,86).

🔴 Relativamente alla tipologia di carne, i dati evidenziano che un rapporto più elevato tra carne processata e carne totale si associava a un aumentato rischio di demenza in tutto il campione (sHR = 1,14; IC 95%, 1,01–1,29; P = 0,04), senza interazione significativa con il genotipo APOE. Non emergevano invece differenze rilevanti tra carne rossa non processata e pollame.

Le analisi di rimpiazzo per singoli gruppi alimentari indicavano associazioni cognitive più favorevoli nei portatori APOE34/44 quando la carne sostituiva cereali, latticini, oli e legumi, ovvero alimenti introdotti in modo relativamente recente nel corso dell'evoluzione umana, a ulteriore supporto di un'interpretazione adattativo-evoluzionistica.

Le analisi post hoc sulla mortalità per tutte le cause mostravano un pattern coerente con quello cognitivo: nei portatori APOE34/44, un consumo più elevato di carne non processata era associato a una riduzione della mortalità (HR = 0,85; IC 95%, 0,73–0,99; P = 0,04; P per interazione = 0,03), con un trend di direzione opposta nei non portatori.

A livello biochimico, l'esplorazione di un'ipotesi meccanicistica attraverso il coefficiente di assorbimento della vitamina B12 — stimato come proxy tramite la relazione tra intake dietetico e livelli circolanti — suggeriva che nei portatori APOE34/44 l'assorbimento di questo micronutriente aumentasse proporzionalmente al consumo di carne, mentre nei portatori APOE2 si osservava un pattern inverso. Questo dato potrebbe indicare che la matrice alimentare della carne, ricca di cofattori biodisponibili come cobalamina, zinco e aminoacidi essenziali, venga sfruttata in modo genotipo-dipendente, con implicazioni potenzialmente rilevanti per la funzione neuronale e la sintesi di neurotrasmettitori.

⚠️ Bisogna necessariamente notare che tuttavia lo studio presenta alcune limitazioni importanti:
il campione era prevalentemente di origine nordeuropea, il che limita la generalizzabilità dei risultati ad altre popolazioni; i dati dietetici erano autoriferiti e soggetti agli errori classici di misura, sebbene gli autori argomentassero l'improbabilità di un bias sistematico differenziale per genotipo; non erano disponibili dati su integratori alimentari; e, come in ogni studio osservazionale, il rischio di confondimento residuo non può essere escluso, pur avendo gli autori applicato un aggiustamento esteso per un ampio set di covariate cliniche e dietetiche.

Ad ogni modo nel suo insieme, questa ricerca fornisce la prima dimostrazione di un'interazione statistica tra consumo di carne e genotipo APOE nell'associazione con gli esiti cognitivi, in linea con un'ipotesi prespecificata radicata in un framework evoluzionistico. I risultati convergono con pattern precedentemente documentati in coorti di grandi dimensioni — UK Biobank e Nurses' Health Study — nei quali le analisi stratificate per portatori di APOE4 mostravano tendenze favorevoli per la carne rossa non processata, rimaste in secondo piano rispetto agli obiettivi primari di quei lavori.

👨🏻‍⚕️ Le implicazioni per la nutrizione di precisione sono sostanziali: considerando che i genotipi APOE34/44 sono responsabili di circa il 70% dei casi di demenza da Alzheimer nell'Europa settentrionale e nel Nord America, la riduzione del rischio osservata — equivalente all'annullamento del vantaggio atteso nei non portatori — si traduce in un numero potenzialmente rilevante di casi prevenibili. Questi dati sollecitano un investimento significativo nella ricerca di nutrizione personalizzata con focus sull'APOE, come base per una eventuale revisione delle raccomandazioni dietetiche per questa specifica popolazione genetica.

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📌 PER APPROFONDIRE:

📚 Norgren J, Carballo-Casla A, Grande G, et al. Meat Consumption and Cognitive Health by APOE Genotype. JAMA Netw Open. 2026;9(3):e266489.

📚 Belloy ME, Napolioni V, Greicius MD. A quarter century of APOE and Alzheimer's disease: progress to date and the path forward. Neuron. 2019;101(5):820-838.

📚 Huebbe P, Rimbach G. Evolution of human apolipoprotein E (APOE) isoforms: gene structure, protein function and interaction with dietary factors. Ageing Res Rev. 2017;37:146-161.

📚 Belloy ME, Andrews SJ, Le Guen Y, et al. APOE genotype and Alzheimer disease risk across age, s*x, and population ancestry. JAMA Neurol. 2023;80(12):1284-1294.

📚 Zhang H, Greenwood DC, Risch HA, Bunce D, Hardie LJ, Cade JE. Meat consumption and risk of incident dementia: cohort study of 493,888 UK Biobank participants. Am J Clin Nutr. 2021;114(1):175-184.

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