01/06/2026
🍀 UNA NUOVA RIVOLUZIONARIA TERAPIA PER IL CANCRO DEL PANCREAS METASTATICO.
➡️ Uscito poche ore fa un lavoro con risultati eccezionali mai visti prima.
👨⚕️Un farmaco sperimentale, per la prima volta nella storia del tumore del pancreas, sembra capace di raddoppiare la sopravvivenza dei pazienti.
💊 Si tratta del Daraxonrasib (noto anche con la sigla di sviluppo RMC-6236), un innovativo farmaco sperimentale orale progettato per il trattamento di tumori solidi avanzati guidati da mutazioni del gene RAS, con risultati particolarmente rilevanti e rivoluzionari nel trattamento del tumore al pancreas metastatico.
Meccanismo d'azione
A differenza dei tradizionali inibitori selettivi che colpiscono una singola mutazione (come KRAS G12C), il Daraxonrasib è un inibitore multiselettivo del RAS attivo (GTP-bound).
Formazione del triplo complesso:
la molecola si lega inizialmente a una proteina chaperone endogena chiamata ciclofilina A.
Blocco ad ampio spettro:
questo complesso si lega alla forma attiva delle proteine RAS, bloccando l'interazione con gli effettori a valle.
Target esteso:
è efficace contro numerose varianti mutanti di RAS (comprese G12D, G12V, G12R comuni nel cancro pancreatico) e la forma wild-type.
Risultati clinici recenti
I dati dello studio clinico globale di Fase III, denominato RASolute 302, hanno mostrato un impatto terapeutico senza precedenti come terapia di seconda linea nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) metastatico.
Sopravvivenza raddoppiata: la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto 13,2 mesi, rispetto ai soli 6,7 mesi registrati con la chemioterapia standard.
Riduzione del rischio: il trattamento ha ridotto il rischio di morte del 60%.
Tollerabilità: il farmaco viene assunto per via orale una volta al giorno e presenta un profilo di sicurezza considerato favorevole e gestibile dai clinici.
Stato di approvazione e disponibilità
Il Daraxonrasib non è ancora formalmente approvato per la commercializzazione su larga scala, ma l'iter regolatorio ha subìto una forte accelerazione.
Stati Uniti: la FDA ha concesso un programma di accesso allargato (expanded access / uso compassionevole).
Europa: l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha assegnato alla molecola la designazione di farmaco orfano.
Il profilo di tollerabilità del Daraxonrasib (RMC-6236) è considerato favorevole, ma i dati clinici evidenziano la presenza di tossicità collegate al blocco delle proteine RAS anche nei tessuti sani.
Effetti collaterali e gestione clinicaI trial clinici (come lo studio di Fase 1/2 e il successivo studio RASolute 302) mostrano che la quasi totalità dei pazienti sperimenta eventi avversi (TRAEs), ma la stragrande maggioranza è di Grado 1 o 2 (lieve o moderata).
Rash cutaneo (sfogo dermatologico):
è l'effetto più comune, riscontrato in circa il 90% dei casi. Nel 7-9% dei pazienti si presenta in forma severa (Grado 3).
Gestione: si interviene preventivamente con protocolli di profilassi cutanea (creme emollienti, antibiotici topici o sistemici) che si sono dimostrati efficaci nel ridurre a zero i casi severi.
Tossicità gastrointestinale: diarrea (circa 63%), nausea (49%) e vomito (40%).
Gestione: trattamento sintomatico standard con farmaci antidiarroici (es. loperamide) e antiemetici al bisogno.
Stomatite e mucosite: infiammazione delle mucose orali (circa 34%).Gestione: collutori specifici privi di alcol e terapie protettive locali.
Modulazione del dosaggio: circa il 41-48% dei pazienti richiede una temporanea riduzione o sospensione del dosaggio terapeutico (solitamente stabilito a 300 mg/giorno) per gestire i sintomi.
Tuttavia, il tasso di interruzione definitiva del trattamento a causa degli effetti collaterali è estremamente basso (0-4%), confermando che il farmaco è sostenibile a lungo termine.
👉Criteri di inclusione per l'accesso in Italia
Poiché il Daraxonrasib è un farmaco orfano non ancora approvato in via definitiva da EMA e AIFA, l'unico percorso concreto per riceverlo in Italia è l'arruolamento nei trial clinici attivi presso i centri oncologici autorizzati.
I principali criteri di inclusione ed esclusione standard definiti dai protocolli internazionali applicati anche nei centri italiani includono:
✳️Criteri di Inclusione (Chi può accedere)
Diagnosi istologica:
adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) in stadio localmente avanzato non resecabile o metastatico.
Stato mutazionale: documentata presenza di una mutazione del gene RAS (es. KRAS G12D, G12V, G12R o altre varianti sensibili) tramite test molecolare su tessuto o biopsia liquida.
Precedenti linee di cura: pazienti già sottoposti a una prima linea di chemioterapia standard (es. FOLFIRINOX o Gemcitabina/Nab-Paclitaxel) che hanno mostrato progressione della malattia.
Esistono anche specifici bracci di studio clinico focalizzati sulla prima linea in combinazione con chemioterapia.
Performance Status (ECOG ≤ 1): il paziente deve conservare un buono stato generale di salute complessiva, essere autonomo e in grado di svolgere le attività quotidiane fondamentali.
Funzionalità d'organo: adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica verificata tramite esami ematochimici.
🛑Criteri di Esclusione Principali (Chi non può accedere)
Presenza di metastasi cerebrali attive o non trattate.
Grave compromissione dell'apparato gastrointestinale che impedisca la corretta assunzione e l'assorbimento del farmaco per via orale.
Altre patologie concomitanti instabili o clinicamente significative (es. gravi cardiopatie) che compromettano la sicurezza del paziente durante il trial.
🇮🇹In Italia, la sperimentazione clinica del Daraxonrasib (RMC-6236) per il tumore al pancreas metastatico (nell'ambito dello studio globale di Fase III RASolute 302) coinvolge attivamente 4 centri ospedalieri di eccellenza oncologica:
📍Milano: IEO - Istituto Europeo di Oncologia
📍Milano: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
📍Padova: IOV - Istituto Oncologico Veneto
📍Pisa: AOUP - Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
Nota: La molecola RMC-6236 è in fase di studio presso queste stesse strutture anche per altre neoplasie RAS-mutate, come il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC).
📝Come muoversi per l'accesso e la valutazione
L'inclusione in un protocollo sperimentale richiede passaggi clinici e burocratici molto rigidi.
Questa opportunità per un paziente, l'iter consigliato prevede:
1. Richiesta di Second Opinion: contattare direttamente le divisioni di Oncologia Medica dell'Apparato Digerente o le unità Trial Clinici di uno dei 4 centri sopra elencati per fissare una visita di consulenza.
2. Verifica del profilo molecolare (Test RAS): è indispensabile portare con sé i referti istologici e la caratterizzazione molecolare dettagliata della malattia (eseguita tramite Next Generation Sequencing - NGS su tessuto o biopsia liquida). Il centro verificherà se la specifica variante (es. KRAS G12D, G12V) rientra tra quelle target del farmaco.
3. Contatto tramite l'oncologo curante: spesso il canale più rapido è far confrontare direttamente l'oncologo che ha in cura il paziente con i Principal Investigators dei centri sperimentali (ad esempio, la Prof.ssa Chiara Cremolini per il centro di Pisa) per verificare la disponibilità di slot liberi nel trial.
✅Per chi avesse necessità di avere contatti diretti e ulteriori chiarimenti potete contattare :
[email protected]
⛔️Non utilizzate questo contatto per avere informazioni generiche, ma solo per reali e urgenti necessità ❗️
⚗️🧪APPROFONDIMENTI CHIMICO-FARMACEUTICI
Chimicamente si tratta di una molecola appartenente alla classe dei macrocicli sintetici ed è classificato chimicamente e funzionalmente come una "colla molecolare" (molecular glue).
Caratteristiche Chimiche e Strutturali
Nomenclatura IUPAC: (1S,2S)-N-[(12M,4S,6³S)-11-etil-12-{2-[(1S)-1-metossietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il}-10,10-dimetil-5,7-diossi-11H-8-ossa-1(5,3)-indola-6(1,3)-[1,2]diazinana-2(4,2)-[1,3]tiazolacicloandecafan-4-il]-2-metilcicopropan-1-carbossammide
Massa Molecolare: 811,06 g/mol
Gruppi Funzionali Chiave: La struttura contiene un nucleo macrociclico che unisce un anello indolico, un anello tiazolico e una catena idrocarburica, oltre a un sostituente piridinico modificato con un gruppo metilpiperazinico e un gruppo ammidico legato a un anello ciclopropanico. Questa architettura tridimensionale è derivata e ottimizzata a partire dal prodotto naturale sanglifehrina A.
Meccanismo d'Azione Chimico-Biologico
La particolarità chimica del daraxonrasib risiede nel suo meccanismo d'azione a triplo complesso (tri-complex):
1. Inibitore RAS(ON): A differenza dei vecchi inibitori che si legavano alla proteina KRAS nella sua forma inattiva (legata al GDP), il daraxonrasib si lega selettivamente alla forma attiva (legata al GTP) delle proteine RAS.
2. Il legame "Colla" con la Ciclofilina A: La molecola possiede due domini di legame distinti. Prima si inserisce nella tasca idrofobica di una proteina chaperone intracellulare presente ovunque, la ciclofilina A (CypA).
3. Formazione del Triplo Complesso: Il complesso Daraxonrasib-CypA presenta una nuova superficie chimica che si incastra perfettamente sulla proteina RAS attiva. Questo "sandwich" molecolare blocca stericamente il legame tra RAS e i suoi effettori biologici a valle (come RAF), spegnendo i segnali chimici che portano alla proliferazione del tumore.
Grazie a questa flessibilità chimica non covalente, il daraxonrasib agisce come un inibitore multi-selettivo (pan-RAS), capace di colpire numerose varianti mutate di KRAS (es. G12D, G12V, G12R, G13D), NRAS e HRAS, oltre alle forme wild-type, superando i limiti dei farmaci di prima generazione.
Dott. Ambrogio Sartirano
Farmacista responsabile presso Parafarmacia dott. Sartirano
