08/10/2026
‼️FARMACI EQUIVALENTI‼️
Nonostante ANNI e ANNI di continua informazione al banco riguardante i Farmaci Equivalenti, abbiamo capito che ancora per ANNI e ANNI dovremo continuare a dare le stesse informazioni.
Perché? Ad ognuno di voi la spiegazione…
Intanto approfittiamo dell’ottimo Fabio De Bunker che ci ha risparmiato un bel po’ di tempo😀
Di tanto in tanto qualcuno mi scrive convinto che il farmaco equivalente gli abbia fatto meno effetto rispetto alla scatola di marca comprata l'anno prima, e ogni volta ritrovo la stessa curiosità nel capire da dove nasca quella certezza, perché la chimica, al contrario delle sensazioni, resta piuttosto testarda.
Il principio attivo, in realtà, è esattamente lo stesso. Anche il dosaggio è identico, e quando il paziente percepisce una differenza, ciò non implica una differenza nell'efficacia farmacologica, perché la percezione può dipendere da fattori diversi dalla molecola.
In Italia la legge li definisce equivalenti già dal 2005, proprio per allontanarsi da un termine, generico, che suonava vagamente come sinonimo di scadente. Il Decreto Legislativo 219 del 2006 definisce l'equivalente come un medicinale con la stessa composizione qualitativa e quantitativa di principio attivo e con la stessa forma farmaceutica del farmaco di riferimento, oltre a una bioequivalenza dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità, secondo i requisiti previsti dalla normativa e una volta trascorsi i periodi di protezione previsti per il medicinale di riferimento (il cosiddetto brevetto). L'azienda produttrice può variare gli eccipienti, cioè le sostanze utilizzate per caratteristiche tecnologiche della formulazione, come produzione, stabilità, conservazione, aspetto e somministrazione, mantenendo intatto il principio attivo, requisito che spiega il motivo per cui una compressa equivalente possa avere forma, colore o gusto diversi rispetto all'originale pur essendo considerata terapeuticamente equivalente al medicinale di riferimento.
La bioequivalenza si misura attraverso parametri farmacocinetici, tra cui la concentrazione massima nel sangue e l'area sotto la curva di concentrazione nel tempo, e l'intervallo di confidenza al 90% del rapporto tra le medie geometriche dei principali parametri farmacocinetici deve restare compreso tra l'80 e il 125%. Su tale numero circola un equivoco frequente, secondo cui il principio attivo di un equivalente potrebbe variare fino a un quarto rispetto all'originale. La Food and Drug Administration ha chiarito il punto con nettezza in un proprio documento formativo, definendo tale lettura un falso mito, poiché quell'intervallo riguarda uno strumento statistico applicato alla misurazione della concentrazione ematica, e resta del tutto estraneo alla quantità reale di principio attivo contenuta nella compressa, fissata invece con la stessa precisione richiesta per il farmaco di marca.
Un'analisi retrospettiva condotta dalla stessa agenzia su 2070 studi di bioequivalenza, condotti tra il 1996 e il 2007, ha mostrato una differenza media di assorbimento tra equivalente e originale pari a circa il 3,5% per l'area sotto la curva, un valore paragonabile alla variabilità che si registra confrontando due lotti diversi dello stesso farmaco di marca. In concreto, nulla di rilevante dal punto di vista clinico.
Il percorso di approvazione di un equivalente costa meno rispetto a quello di un farmaco originale per una ragione precisa: l'efficacia e la sicurezza della molecola risultano già dimostrate dagli anni di sperimentazione clinica condotti dall'azienda che ha sviluppato il farmaco di riferimento, e all'equivalente resta da dimostrare soltanto il rispetto dei requisiti regolatori previsti. Il risparmio si trasferisce quindi al prezzo, che per legge italiana deve risultare inferiore di almeno il 20% rispetto al corrispondente farmaco di marca, nell'ambito del sistema italiano di prezzo e rimborsabilità dei medicinali equivalenti.
Sul fronte clinico la letteratura offre un riscontro solido proprio nell'area terapeutica più delicata, quella cardiovascolare. Una revisione sistematica e meta-analisi pubblicata su JAMA nel 2008, condotta da Aaron Kesselheim e colleghi, ha identificato 47 articoli, di cui 38 studi randomizzati controllati, pubblicati tra il 1984 e il 2008, e ha calcolato una dimensione dell'effetto aggregata pari a meno 0,03, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra meno 0,15 e 0,08, un risultato che non mostra una superiorità clinica dei farmaci di marca negli studi analizzati. Curiosamente gli stessi autori hanno analizzato 43 editoriali pubblicati sull'argomento nello stesso periodo, trovando che 23, ossia oltre la metà, esprimevano un giudizio negativo verso la sostituzione con l'equivalente, un divario tra percezione degli esperti e dati che considero uno degli aspetti più interessanti di tutta la vicenda.
La ricerca sull'effetto nocebo, terreno su cui gioca gran parte della percezione soggettiva degli effetti indesiderati, mostra con chiarezza che un cambio di aspetto della compressa, più che quello di una molecola, può influenzare l'esperienza del paziente, al punto che uno studio pubblicato su Annals of Internal Medicine nel 2014 da Kesselheim e colleghi, su 11.513 pazienti reduci da un infarto, ha registrato un aumento del 34% nella probabilità di abbandonare la terapia dopo un "cambio di colore" della pillola, e del 66% dopo un cambio di forma, pur restando il principio attivo identico in ogni caso. Si tratta di un'associazione osservazionale e non dimostra da sola un meccanismo nocebo, mostra tuttavia quanto l'aspetto della compressa possa influenzare il comportamento terapeutico. Uno studio neozelandese pubblicato su BMJ Open nel 2018 ha inoltre rilevato un'associazione tra la fiducia nelle agenzie che regolano i medicinali e la percezione dell'efficacia del nuovo equivalente, un risultato compatibile con un ruolo delle aspettative e del nocebo, elemento che riporta la questione dove dovrebbe stare sempre, nella comunicazione tra medico, farmacista e paziente, prima ancora che nella farmacologia.
Resto convinto che scegliere un farmaco in base al colore della scatola rappresenti soltanto una scorciatoia comprensibile su un piano puramente emotivo, eppure la scienza regolatoria offre da decenni gli strumenti per verificare la sostanza delle cose, letteralmente. La prossima volta che qualcuno mi scriverà preoccupato per un equivalente lo inviterò a guardare il foglietto illustrativo insieme a me, principio attivo alla mano, prima di affidarsi soltanto al colore della compressa.
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Fonti
AIFA, I Medicinali Equivalenti - Qualità, efficacia e sicurezza.https://www.aifa.gov.it/documents/20142/867174/Medicinali_Equivalenti_05-2021.pdf
Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219, riportato su ISSalute. https://www.issalute.it/index.php/la-salute-dalla-a-alla-z-menu/f/farmaci-equivalenti
FDA, scheda ufficiale sulla variabilità naturale tra lotti e sull'equivalenza qualitativa. https://www.fda.gov/media/83670/download
FDA, materiale formativo su bioequivalenza e miti comuni - Chiarimento diretto dell'agenzia sull'equivoco relativo all'intervallo 80-125%. https://www.fda.gov/media/156312/download
FDA, analisi su 2070 studi di bioequivalenza.
https://www.researchgate.net/publication/26833399_Comparing_Generic_and_Innovator_Drugs_A_Review_of_12_Years_of_Bioequivalence_Data_from_the_United_States_Food_and_Drug_Administration
Kesselheim AS, Misono AS, Lee JL et al., Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease, JAMA 2008 - Meta-analisi su efficacia clinica di equivalenti e farmaci di marca in ambito cardiovascolare. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2713758
Kesselheim AS, Bykov K, Avorn J et al., Burden of Changes in Pill Appearance for Patients Receiving Generic Cardiovascular Medications After Myocardial Infarction, Annals of Internal Medicine 2014, doi 10.7326/M13-2381 - studio sull'abbandono della terapia legato al cambio di aspetto della compressa.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023248/
MacKrill K, Petrie KJ, What is associated with increased side effects and lower perceived efficacy following switching to a generic medicine, BMJ Open 2018 - Indagine sul ruolo della fiducia nelle agenzie regolatorie e delle aspettative nella percezione dell'efficacia e degli effetti indesiderati dopo il passaggio a un farmaco equivalente. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6196872
