04/09/2026
PER CHI NON CONOSCESSE L'INGLESE, ALLEGO TRADUZIONE LETTERALE DELL'INTERVISTA AL PROF. COLLINS:
Il nostro interesse per l'asse intestino-cervello dura ormai da diversi decenni. Poi, quando è iniziata l'era del microbiota, siamo stati tra i primi a dimostrare che il microbiota aveva un impatto sulla funzione cerebrale.
Ci sono state tre linee di prova a supporto di ciò. In primo luogo, noi e altri ricercatori abbiamo dimostrato che il comportamento, la struttura e la biochimica del cervello negli animali germ-free (privi di germi) erano molto diversi da quelli dei topi convenzionali, ad esempio.
La seconda prova è stata questa: prendendo un topo adulto con un microbiota stabile e sottoponendolo a un trattamento antibiotico intensivo per due settimane, il comportamento e la chimica cerebrale cambiavano (all'epoca non analizzavamo la struttura).
La terza prova, probabilmente la più controversa, è stata che prendendo due ceppi di topi da laboratorio diversi — uno aggressivo (ceppo Swiss) e uno tranquillo (ceppo Balb C) — e trasferendo il microbiota di uno in un topo germ-free dell'altro ceppo, riuscivamo a trasferire la personalità del topo donatore nel topo ricevente. Queste sono state le prime tre linee di prova che ci hanno introdotto a questo campo.
Il passo successivo è stato verificare se fosse davvero possibile manipolare il microbiota negli animali e somministrare probiotici per vedere se ciò potesse modificare il comportamento in modelli animali di depressione o ansia. Abbiamo scoperto che per alcuni ceppi era così. In uno di questi studi stavamo lavorando con un ceppo specifico di Bifidobacterium longum e abbiamo osservato che il trattamento di questi topi affetti da ansia portava a un notevole miglioramento.
Abbiamo quindi condotto uno studio pilota su pazienti affetti da IBS (sindrome dell'intestino irritabile) che presentavano anche problemi psichiatrici, come la depressione. Dopo 6 settimane di trattamento, la depressione era migliorata ed è rimasta tale anche dopo l'interruzione del probiotico. Questo era uno studio pilota. Ora credo sia in corso uno studio più ampio per confermarlo, di cui non conosco ancora i risultati.
La fase successiva è stata prendere pazienti con IBS che presentavano comorbidità psichiatriche (depressione o ansia) oltre ai sintomi intestinali. Abbiamo prelevato il loro microbiota fecale e colonizzato dei topi germ-free, riproducendo l'esatto fenotipo: sia a livello cerebrale che intestinale. Questa è stata la prima dimostrazione che le caratteristiche centrali e periferiche della sindrome dell'intestino irritabile potevano essere trasferite tramite il microbiota. È stato questo l'innesco per un ulteriore interesse verso l'asse microbiota-intestino-cervello.
A quel punto si è posta la domanda: come funziona? In che modo i batteri raggiungono il cervello? Ci arrivano davvero? Fondamentalmente esistono diverse vie basate su ciò che sappiamo sui metaboliti batterici e così via. Ovviamente, sostanze come i neurotrasmettitori (GABA, serotonina, metaboliti del triptofano) vengono rilasciate come mediatori solubili. Attraversano l'epitelio intestinale, entrano nel flusso sanguigno e forse raggiungono il cervello.
Altri composti, come gli acidi grassi a catena corta e altri metaboliti, vengono rilasciati attraverso l'epitelio intestinale e poi attivano il sistema immunitario. Il sistema immunitario attiva i nervi, in particolare il nervo vago, e modifica i processi nel cervello. Il problema con l'ipotesi dei mediatori solubili è che molti di questi composti vengono utilizzati o degradati durante il tragitto verso il cervello.
Abbiamo quindi iniziato a pensare a cos'altro potesse esserci, e questo ci ha portato a interessarci alle vescicole. Le vescicole sono simili agli esosomi (gli esosomi sono l'equivalente dell'ospite e servono per la comunicazione da cellula a cellula). Le vescicole della membrana esterna dei batteri servono a molti scopi e, per svolgerli, sono strutturate in modo diverso. In particolare, i batteri gram-negativi producono una vescicola formata esattamente dalla loro membrana esterna. Ha quindi due strati che le conferiscono protezione e possiede molecole sulla superficie esterna che attivano altri sistemi; pertanto, le vescicole della membrana esterna hanno due domini di attività. Un dominio riguarda la comunità microbica (quorum sensing, produzione di biofilm, acquisizione di nutrienti, geni di virulenza per mantenere l'omeostasi della comunità).
Tuttavia, ciò che sta diventando chiaro ora è che queste microvescicole hanno una dimensione di circa 20-120 nanometri. Possono attraversare l'epitelio e l'endotelio dei vasi sanguigni, permettendone la dispersione. Inoltre, possiedono questo carico protettivo racchiuso da un doppio strato membranoso che protegge il contenuto dal citosol, contenendo molte proteine della cellula batterica, frammenti di DNA e altre molecole.
Questo "pacchetto" può quindi essere consegnato al cervello probabilmente in concentrazioni più elevate rispetto alla via della diffusione solubile. Oggi ci sono prove che queste vescicole della membrana esterna, in particolare dai bacilli gram-negativi, possono raggiungere il cervello, attivare i recettori TLR e altro, ridurre le proteine di protezione della permeabilità (come le claudine) ed entrare nel cervello.
Esistono diversi studi su topi o ratti in cui queste vescicole della membrana esterna sono state somministrate tramite sondino gastrico e sono state ritrovate nel cervello, ad esempio nella corteccia e nell'ippocampo. In questi studi è stato analizzato anche il correlato funzionale: qual è il risultato di ciò? Restano solo lì o influenzano la funzione cerebrale? Hanno scoperto che influenzano la funzione cerebrale. Per esempio, in uno studio sul batterio che causa la gengivite, si è visto che le vescicole arrivavano all'ippocampo e alteravano la memoria. In un altro studio condotto su campioni post-mortem di pazienti deceduti con grave demenza (come l'Alzheimer), sono state trovate delle vescicole nel cervello.
L'altra domanda emersa è: cosa succede nel cervello? Come funziona? Al momento sappiamo che queste microvescicole contengono all'esterno LPS (lipopolisaccaride), che può attivare l'infiammazione e indurre una neuroinfiammazione dannosa. D'altra parte, se si prende un batterio come l'Akkermansia, questo ha una membrana esterna che contiene una proteina molto specifica. Quando questa proteina (sulla membrana) arriva al cervello, sopprime la neuroinfiammazione e il cambiamento comportamentale che ne consegue è un miglioramento della depressione (in quello studio hanno utilizzato un modello di depressione nel topo).
Ritengo quindi ci siano buone prove dell'esistenza di un nuovo elemento nell'asse microbiota-intestino-cervello, ovvero le vescicole della membrana esterna, in particolare dai batteri gram-negativi.
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