08/09/2026
Incretine e muscolo
Preservare la massa magra
Le terapie basate sulle incretine hanno modificato profondamente la gestione dell’obesità, del diabete e, più in generale, della sindrome cardiovascolare-renale-metabolica (CKM). La loro efficacia sul peso, sul controllo glicemico e sugli outcome cardiovascolari e renali è ormai ampiamente riconosciuta. La crescente attenzione si sta però spostando su un’altra domanda: quanto del peso perso corrisponde a tessuto adiposo e quanto a massa magra, e soprattutto quali sono le conseguenze funzionali di questa riduzione?
La revisione
Una recente revisione pubblicata su Cardiorenal Medicine analizza le evidenze disponibili fino a gennaio 2026 sugli effetti delle terapie incretiniche sulla composizione corporea e propone un approccio clinico orientato alla preservazione della salute muscolare.
Il peso perso non è solo grasso
Nel complesso, gli studi disponibili indicano che la perdita di peso associata agli agonisti del recettore GLP-1 e ai doppi agonisti GLP-1/GIP è prevalentemente a carico della massa grassa. Tuttavia, una quota non trascurabile della riduzione ponderale riguarda la massa magra.
La revisione stima che, nell’arco di 36–72 settimane, circa il 25–39% della perdita di peso totale possa essere rappresentato da una riduzione della LBM. Questo dato, tuttavia, deve essere interpretato con cautela: la LBM comprende non soltanto il muscolo scheletrico, ma anche acqua e altri tessuti non adiposi. Pertanto, una riduzione della LBM non può essere automaticamente interpretata come perdita equivalente di massa muscolare funzionale.
Il problema clinico nasce soprattutto quando la perdita di tessuto magro si associa a riduzione della forza, della performance fisica, della mobilità o della riserva funzionale.
Cosa mostrano i principali farmaci
Le evidenze disponibili non indicano un comportamento completamente uniforme tra le diverse molecole.
Con semaglutide, i dati degli studi clinici e real-world mostrano generalmente una riduzione della massa grassa superiore a quella della massa magra. Nello studio SUSTAIN 8, ad esempio, sia semaglutide sia canagliflozin hanno ridotto massa grassa e massa magra, mentre la percentuale di massa magra sul peso corporeo è aumentata di circa un punto percentuale. Una revisione sistematica del 2024 ha stimato che la perdita di LBM rappresentasse dallo 0 al 40% della perdita ponderale complessiva nei diversi studi.
Un piccolo studio real-world su 43 persone trattate con semaglutide e intervento sullo stile di vita ha registrato una perdita media di circa 9,9 kg di peso, di cui 5,6 kg di massa grassa e 1,4 kg di massa muscolare scheletrica. Nonostante la riduzione della massa muscolare, indice muscolare scheletrico e forza di presa sono rimasti sostanzialmente stabili, suggerendo che la perdita quantitativa di tessuto muscolare non si sia necessariamente tradotta in un deterioramento funzionale nel breve periodo.
Per tirzepatide, nella sottoanalisi DXA di SURMOUNT-1, alla settimana 72 la massa grassa si è ridotta di circa il 33,9% rispetto al basale, mentre la LBM è diminuita del 10,9%. Circa tre quarti del peso perso provenivano dalla massa grassa e circa un quarto dalla massa magra. Anche in questo caso, quindi, il rapporto tra perdita di grasso e perdita di tessuto magro è risultato complessivamente favorevole.
Per liraglutide, i dati disponibili sono più eterogenei: alcuni studi riportano conservazione o piccoli incrementi della LBM, altri modeste riduzioni. Nel programma SCALE, inoltre, i miglioramenti riferiti dai pazienti nella funzione fisica e nella qualità di vita non hanno evidenziato un peggioramento della performance fisica associato al trattamento.
Una network meta-analysis del 2024 comprendente 22 trial randomizzati e 2.258 partecipanti ha rilevato una riduzione media di 0,86 kg di LBM, pari a circa il 25% della perdita ponderale complessiva. Gli autori sottolineano però che mancano confronti diretti sufficienti per stabilire con certezza quali molecole e quali dosaggi siano più favorevoli alla conservazione muscolare.
Il problema riguarda soprattutto i pazienti vulnerabili
La questione assume particolare rilevanza nel continuum CKM perché alcuni pazienti partono già da una riserva muscolare ridotta.
Tra i soggetti considerati maggiormente vulnerabili rientrano gli anziani e le persone fragili, i pazienti con malattia renale cronica avanzata o in dialisi, scompenso cardiaco, neoplasie, malnutrizione o pre-cachexia, chi ha subito chirurgia bariatrica e le persone con immobilità prolungata. Sono inoltre citati pazienti sottopeso, con malattie infiammatorie croniche, epatopatie avanzate o esposizione cronica ai corticosteroidi.
Nel paziente con CKD il problema è particolarmente complesso: infiammazione cronica, acidosi metabolica, alterazioni ormonali, ridotta attività fisica e rischio di protein-energy wasting possono già favorire la sarcopenia. In uno studio su pazienti in emodialisi, dulaglutide ha determinato in sei mesi una riduzione sia della massa grassa sia della massa muscolare scheletrica, mentre in una coorte trattata con tirzepatide la massa muscolare è rimasta sostanzialmente stabile. Questi dati sono preliminari ma sottolineano la necessità di una valutazione individualizzata.
Anche lo scompenso cardiaco rappresenta un contesto ad alto rischio, mentre negli anziani la resistenza anabolica, la multimorbilità e la sedentarietà possono amplificare la perdita di massa e funzione muscolare.
Perché il muscolo può ridursi?
Il meccanismo più plausibile è indiretto. La riduzione dell’appetito indotta dalle incretine porta a una diminuzione dell’introito energetico; se l’apporto proteico diventa insufficiente, in particolare durante un deficit energetico importante, aumenta il rischio di utilizzare tessuto muscolare come substrato. A ciò si aggiunge la riduzione del carico meccanico sul muscolo conseguente al calo ponderale e alla diminuzione dell’attività fisica.
Sono stati ipotizzati anche possibili effetti diretti dei GLP-1 RA sul metabolismo muscolare, attraverso modificazioni della sensibilità insulinica, della funzione mitocondriale e del turnover proteico. Tuttavia, questi meccanismi rimangono ancora da chiarire nell’uomo e soprattutto nelle popolazioni CKM ad alto rischio.
Un ulteriore aspetto da considerare è il weight cycling. Se una persona perde sia grasso sia massa magra e successivamente recupera peso prevalentemente sotto forma di tessuto adiposo, può ritrovarsi con un rapporto massa muscolare/grassa meno favorevole. Questo fenomeno potrebbe contribuire, soprattutto nei soggetti vulnerabili, allo sviluppo di obesità sarcopenica.
Non basta più guardare la bilancia
Uno dei messaggi più importanti della revisione è che peso e BMI non sono sufficienti per monitorare la risposta alla terapia.
Una persona può perdere peso in modo apparentemente ottimale, ma contemporaneamente sviluppare una riduzione della riserva muscolare. All’opposto, un paziente con peso stabile può presentare una progressiva perdita muscolare mascherata dall’aumento o dalla persistenza della massa grassa. Questo è particolarmente rilevante nei pazienti con CKD, nei quali l’obesità sarcopenica può non essere riconoscibile attraverso il solo peso corporeo.
La revisione propone quindi di integrare la valutazione del peso con:
composizione corporea, mediante DXA, BIA o BIS quando disponibili;
forza muscolare, per esempio attraverso la forza di presa;
performance fisica, come velocità del cammino e chair-stand test;
valutazione nutrizionale e dell’introito proteico;
monitoraggio di fragilità, mobilità e capacità funzionale.
In assenza di DXA o BIA, misure semplici come handgrip, gait speed e chair-stand test possono rappresentare strumenti pragmatici per lo screening e il follow-up.
La nutrizione deve accompagnare la terapia
La revisione dedica particolare attenzione alla prescrizione proteica durante il calo ponderale.
Gli autori riportano che, in generale, apporti proteici più elevati — indicativamente nell’ordine di 1,2–1,5 g/kg/die in determinati pazienti — possono essere utili durante la restrizione energetica, soprattutto se associati all’esercizio contro resistenza. Tuttavia, non è corretto considerare l’aumento delle proteine come una soluzione universale: alcuni trial nell’anziano non hanno dimostrato un beneficio significativo dell’aumento proteico isolato sulla conservazione della LBM.
L’interpretazione deve inoltre essere personalizzata in base alla funzione renale, all’età, alla composizione corporea e alle comorbidità. Nel paziente con CKD, per esempio, l’obiettivo proteico deve essere conciliato con le esigenze nefrologiche.
Il dato più interessante emerge quando nutrizione ed esercizio vengono considerati insieme: in uno studio su anziani in restrizione calorica, il sottogruppo che combinava dieta ad alto contenuto proteico e allenamento contro resistenza ha ottenuto un incremento della massa fat-free nonostante la perdita di peso.
L’allenamento contro resistenza è centrale
Tra le strategie di protezione muscolare, l’esercizio contro resistenza occupa un ruolo particolarmente importante.
Una meta-analisi di 114 trial randomizzati, per complessivi 4.184 partecipanti, ha rilevato un aumento medio della LBM di circa 0,8 kg con resistance training rispetto ai controlli non allenati. Durante una restrizione calorica, gli interventi basati sulla resistenza sono risultati particolarmente efficaci nel ridurre la massa grassa preservando la massa magra.
L’attività aerobica rimane importante per la capacità cardiorespiratoria e la salute metabolica, ma sembra essere più efficace sul piano della composizione corporea quando viene combinata con l’allenamento di forza. Negli anziani con obesità, programmi combinati hanno mostrato benefici anche su sintesi proteica muscolare, forza e velocità del cammino.
Attenzione anche alla polifarmacoterapia
Nel paziente CKM la valutazione muscolare non dovrebbe essere separata dalla revisione della terapia farmacologica.
Gli autori segnalano possibili interazioni o fattori concomitanti che meritano attenzione, tra cui SGLT2-inibitori, statine, diuretici e corticosteroidi. Si tratta in larga parte di considerazioni fisiopatologiche o di associazioni che necessitano di ulteriori conferme, non di prove che questi farmaci debbano essere evitati in associazione alle incretine.
Il principio clinico è quindi quello della sorveglianza: verificare adeguatezza dell’introito alimentare, idratazione, elettroliti, funzione muscolare e tollerabilità complessiva della terapia, soprattutto nei pazienti fragili e in politerapia.
Il modello proposto: prescrivere e monitorare insieme
La revisione suggerisce un cambio di paradigma: l’obiettivo non dovrebbe essere semplicemente “quanto peso ha perso il paziente?”, ma piuttosto “quale composizione corporea e quale funzione ha mantenuto durante il dimagrimento?”
Un possibile percorso clinico può quindi articolarsi in quattro passaggi:
Prima della terapia
Identificare i pazienti ad alto rischio attraverso età, fragilità, CKD, scompenso cardiaco, malnutrizione, sarcopenia preesistente, chirurgia bariatrica, ridotta attività fisica e polifarmacoterapia.
Al momento della prescrizione
Definire un obiettivo di perdita ponderale compatibile con il profilo clinico e nutrizionale del paziente, valutando contemporaneamente apporto proteico, attività fisica e funzione muscolare.
Durante il trattamento
Non limitarsi a peso e BMI: quando possibile monitorare la composizione corporea e, anche in contesti meno attrezzati, utilizzare forza di presa, velocità del cammino e chair-stand test.
In presenza di segnali di rischio
Intervenire precocemente con ottimizzazione nutrizionale, esercizio contro resistenza, eventuale revisione della velocità di titolazione/dose e valutazione multidisciplinare.
Il punto ancora irrisolto
La domanda più importante non è ancora completamente risposta: la perdita di LBM osservata con le incretine si traduce realmente in più sarcopenia, cadute, disabilità, ospedalizzazioni o mortalità?
La revisione sottolinea che le evidenze attuali non permettono ancora di stabilirlo. Mancano soprattutto studi longitudinali che colleghino direttamente le variazioni di LBM a forza, mobilità, fragilità, cadute, disabilità e outcome riferiti dai pazienti. Inoltre, i soggetti più vulnerabili — anziani fragili, pazienti con CKD avanzata, dialisi, scompenso cardiaco, cancro e malnutrizione — sono proprio quelli meno rappresentati negli studi disponibili.
Significato clinico
Le terapie incretiniche non devono essere considerate farmaci che “fanno perdere muscolo” in modo indistinto: la perdita di peso è generalmente predominante a carico della massa grassa e la quota di LBM persa varia tra studi e molecole. Il problema è soprattutto identificare quando quella perdita diventa clinicamente rilevante.
Nel paziente CKM, quindi, la gestione del peso dovrebbe evolvere verso un modello che consideri contemporaneamente peso, grasso, massa magra, forza, funzione e stato nutrizionale. La combinazione di terapia incretinica, adeguata nutrizione e soprattutto allenamento contro resistenza rappresenta, secondo la revisione, la strategia più razionale per massimizzare il beneficio metabolico limitando il rischio di perdita muscolare.
Bibliografia : Niloofar Nobakht, Taraneh Mousavi, Pooneh Jabbaripour Sarmadian, Mohammad Kamgar
Fonti : Cardiorenal Med. 2026 Aug 6:1-28. doi: 10.1159/000553166.
